Pénfigo Paraneoplásico: Causas, Síntomas, Diagnostico, Tratamiento

El pénfigo paraneoplásico es un trastorno auto-inmunitario que proviene de un tumor subyacente. Se plantea la hipótesis de que los antígenos asociados con el tumor desencadenan una respuesta inmunitaria que produce ampollas en la piel y las membranas mucosas.

 

Mientras que los pacientes con tumores malignos y benignos están en riesgo, la malignidad se asocia con altas tasas de mortalidad (cerca del 90%). El tratamiento actual se centra en la cicatrización general de heridas y la administración de corticosteroides, que no ha demostrado una alta tasa de éxito. El objetivo de las investigaciones recientes es tratar el tumor subyacente para aliviar los síntomas de la PNP.

Signos y síntomas

Aunque la presencia de lesiones es el denominador entre los pacientes con PNP, las características de las lesiones difieren. Las cinco presentaciones clínicas de las lesiones asociadas con la PNP incluyen:

  • “Como un pénfigo”: Ampolla flácida (discreta), costras sobre las lesiones cutáneas exudativas crudas
  • “Como un penfigoide”: Ampolla(s) tensa(s) sobre eritema rojo ladrillo
  • “Eritema multiforme”: Lesiones graves de la piel polimórfica y/o de las membranas mucosas
  • “Injerto vs. Enfermedad del huésped”: Erupción generalizada de liquenoides con compromiso severo de la membrana mucosa
  • “Liquen plano”: Pequeñas pápulas rojas escamosas con punta plana

Es más común que las lesiones de la membrana mucosa de la cavidad oral se presenten primero. Pueden afectar la orofaringe, la nasofaringe, la lengua y el bermellón (parte roja) de los labios.

También se sabe que se desarrollan en la conjuntiva del ojo, la región anogenital (perineo) y el esófago. Las lesiones cutáneas tienden a seguir el inicio de las lesiones de la mucosa.

Las ampollas a menudo erupcionan en olas, afectando generalmente la parte superior del tronco, la cabeza, el cuello y las extremidades proximales. Las lesiones similares a los penfigoides se observan con mayor frecuencia en las extremidades.

Las lesiones liquenoides son más comunes entre los niños, que se presentan en el tronco y las extremidades, y van desde pequeñas pápulas rojas escamosas hasta pápulas extensas de color violeta a marrón que se extienden hasta la cara y el cuello. Dentro del espectro de presentaciones de los liquenoides hay heridas que tienen características de eritema multiforme y enfermedad de injerto contra huésped.

Se ha observado que las lesiones escamosas en las palmas de las manos y las plantas de los pies coinciden con las lesiones del liquenoide. Las lesiones de morfología variable pueden presentarse simultáneamente y transformarse de un tipo a otro a medida que la enfermedad progresa.

Mecanismo pénfigo paraneoplásico

Causa subyacente

La PNP es causada en última instancia por la presencia de un tumor. Existe una fuerte asociación entre el desarrollo de PNP y la malignidad del tumor. Sin embargo, no es raro que el tumor sea benigno, como en el caso de afecciones como el timoma y la enfermedad de Castleman.

Sólo un paciente sin tumor ha cumplido los criterios de diagnóstico para la PNP. Sin embargo, alcanzaron rápidamente su muerte y se sugiere que podrían haber tenido un tumor no diagnosticado.

Mecanismo detrás de la manifestación de los síntomas principales

El tumor subyacente hace que los anticuerpos circulantes y ligados a los tejidos se dirijan contra los antígenos de la familia plakin, que están implicados en las estructuras de unión intracelular en varios niveles de la piel/tracto respiratorio/membranas (manteniendo el tejido de la piel unido en todo el cuerpo). El número de antígenos diana varía según el caso. La variabilidad es probablemente lo que explica las diferentes presentaciones de la PNP. A través de la inmunoprecipitación, se ha encontrado que los antígenos diana incluyen la desmogleína-3, la desmogleína-1, la envoltura, la periplaza, la desmoplaza 1, la desmoplaza 2 y el antígeno penfigoide bulloso I.

Se desconoce el mecanismo preciso de cómo los tumores son capaces de inducir anticuerpos hacia las proteínas de la plaqueta. Las teorías sugeridas incluyen la producción tumoral de proteínas de plaquetas que inician una respuesta autoinmune contra ellas, y la reactividad cruzada de antígenos tumorales y antígenos epidérmicos.

Una vez que las moléculas que mantienen los distintos niveles de las membranas juntas son atacadas, no pueden funcionar adecuadamente y el tejido se rompe. Esto se manifiesta como la formación de ampollas y lesiones asociadas de PNP.

Diagnóstico

Para determinar si el paciente está afectado por el pénfigo paraneoplásico, se pueden realizar varias pruebas. Inicialmente, las muestras se obtienen mediante biopsia de piel para microscopía de rutina y pruebas de inmunofluorescencia directa (DIF).

La muestra de piel debe obtenerse de un área no afectada adyacente a una lesión. A continuación se realizan pruebas más detalladas en función de los resultados del DIF. El diagnóstico oportuno de la PNP es crucial debido a la alta tasa de mortalidad de la enfermedad.

Camisa y Helm revisaron los criterios originales de Anhalt et al,  para convertirlos en signos mayores y menores que indican PNP:

Mayor:

  • Erupción mucocutánea polimórfica
  • Tumor interno concurrente
  • Anticuerpos séricos con un patrón de inmunoprecipitación específico

Menor:

Evidencia histológica de acantolisis (pérdida de conexiones intercelulares que conducen a la ruptura de la piel; lesión)

  • Inmunofluorescencia directa que muestra tinción de la membrana intercelular y basal
  • Tinción indirecta por inmunofluorescencia con epitelio de vejiga de rata

Microscopía

La microscopía de la muestra de piel obtenida de la biopsia se utiliza para detectar la presencia de escisión dentro de la dermis, acantolisis epidérmica (ruptura de la piel), queratinocitos disqueratóticos y cambios vacuolares en las capas de la piel, dermatitis interfacial y exocitosis epidérmica. La presentación de estas características sugiere PNP.

Pruebas de inmunofluorescencia directa

 

La presencia de inmunoglobulina G, A o M en la epidermis es normal. La detección en otros lugares, como en las zonas intercelulares y por debajo de la epidermis (subepidérmica), así como a lo largo de la unión dermoepidérmica (zona que une la epidermis y la dermis), sugiere la presencia de pénfigo paraneoplásico.

Pruebas de seguimiento para la confirmación:

Inmunofluorescencia indirecta (IDIF)

Los pacientes con alta concentración de anticuerpos muestran anticuerpos intercelulares, intraepidérmicos y a lo largo de la unión dermoepidérmica. Los pacientes con baja concentración de anticuerpos sólo se presentan con ellos dentro de las células (intercelular).

Si los resultados son negativos, realice los ensayos adicionales independientemente. Se han confirmado los casos que se reportaron con pruebas DIF e IDIF negativas iniciales.

Ensayos

Inmunoprecipitación, inmunotransferencia y prueba inmunoenzimática (ELISA)

Poot et al. 2013 determinaron que la inmunoprecipitación de los anticuerpos contra la envoplaza y la periplaza o la alfa2-macroglobulina-1 es la prueba más sensible. Sin embargo, la alfa2-macroglobulina-1 también puede ser detectada en pacientes con necrosis epidérmica tóxica.

Enfermedades similares con síntomas que se superponen

Penfigoide bulloso, Penfigoide cicatricial, Erupciones de drogas. Epidermólisis Bullosa, Epidermólisis Bullosa adquirida, Eritema multiforme, Liquen plano, pénfigo vulgar, Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

La PNP se confunde más comúnmente con el pénfigo vulgar, debido a las similitudes extremas de las lesiones que se desarrollan. Sin embargo, la diferencia radica en la especificidad de los anticuerpos autoreactivos en cada caso.

Tratamiento

El tratamiento inicial consiste en tratar cualquier infección existente que pueda haber ocurrido debido al estado quebrado de la piel. Las heridas existentes se tratan con compresas tibias, apósitos antiadherentes  y ungüento antibiótico tópico.

Los agentes inmunosupresores se administran en un intento de disminuir la formación de ampollas; esto no suele ser efectivo. Los primeros medicamentos que se administran para curar las heridas son corticosteroides en dosis altas.

Esto es seguido por agentes economizadores de esteroides que pueden reducir la ingesta de esteroides y por lo tanto disminuir los efectos secundarios. Las lesiones cutáneas tienen más probabilidades de responder a esta línea de tratamiento que las lesiones de la mucosa.

Sin embargo, se recomienda un alto nivel de precaución en pacientes con una neoplasia maligna confirmada, donde la inmunosupresión es vital y dicta las opciones de tratamiento. Si la terapia inicial no logra controlar los síntomas de la PNP, y la condición del paciente se deteriora, puede ser necesario un enfoque más agresivo.

Medicamentos

Prednisona

La prednisona es un agente inmunosupresor que afecta a todos los sistemas orgánicos. Los efectos sobre el nivel celular incluyen la activación, replicación, diferenciación y movilidad celular.

El objetivo general es disminuir la formación de ampollas (inhibición de la hipersensibilidad inmediata y retardada) mediante la disminución de la producción de autoanticuerpos. Para suprimir la producción de anticuerpos, se deben administrar dosis más altas. Se pueden prescribir dosis menores para lograr la supresión de la función de los monocitos.

Azatioprina

La azatioprina es un agente economizador de esteroides utilizado en combinación con la Prednisona. Funciona inhibiendo la síntesis de ARN y ADN.

Ciclosporina

La ciclosporina es un agente inmunosupresor que se utiliza con mayor frecuencia en los trasplantes de órganos y que ha demostrado ser eficaz con los trastornos cutáneos.

Funciona disminuyendo la producción de autoanticuerpos y por lo tanto disminuyendo el desarrollo de ampollas y erosiones. El mecanismo de acción es la inhibición de la producción de linfocitos T y linfoquinas.

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida es un inmunomodulador utilizado en combinación con esteroides sistémicos para extraer la médula ósea. Esto es seguido por el trasplante de células madre de sangre periférica.

Pronóstico

Calidad de vida/Esperanza de vida

Si las lesiones son leves, el paciente estará sujeto a un buen nivel de dolor. Si las lesiones son graves, la calidad de vida general es devastadora. La función de barrera cutánea dañada comúnmente lleva a una infección localizada, a la cual puede seguir la sepsis y la muerte. El dolor de las úlceras orales y faríngeas interfiere con la alimentación, lo que puede comprometer la salud nutricional.

El pronóstico general de la PNP es desalentador. Es más esperanzador si el tumor es benigno, pero en el caso de los tumores malignos, la tasa de mortalidad es de aproximadamente el 90%. Los dos tipos de tumores más comúnmente asociados son el linfoma no Hodgkin y el linfoma linfocítico crónico; casi todos estos pacientes mueren dentro de los dos años posteriores al diagnóstico. Esto se atribuye a los efectos del tumor combinados con los efectos secundarios negativos de la medicación administrada para tratar la PNP.

Aproximadamente 1/3 de las muertes por PNP provienen de una insuficiencia pulmonar provocada por la acción de la PNP sobre la mucosa respiratoria. Se manifiesta como disnea y progresa a bronquiolitis obliterante (enfermedad pulmonar obstructiva no reversible) a través de un mecanismo desconocido.

Factores de riesgo

Como la PNP es causada en última instancia por la presencia de un tumor, no es contagiosa. No hay manera conocida de predecir quiénes se verán afectados por ella. Por lo tanto, los pacientes con cáncer son un grupo de riesgo. Aunque se sabe que la PNP afecta a todos los grupos de edad, es más probable que afecte a pacientes de mediana edad o mayores.

Investigaciones recientes

El desarrollo de las pruebas ELISA para el diagnóstico específico de PNP se publicó en 2009. La investigación se centra en la determinación específica de los autoanticuerpos implicados en el mecanismo de la PNP.

Específicamente, se estaban investigando anticuerpos contra la envoltura y la periplaza. El uso adicional de pruebas ELISA en estos anticuerpos confirmó la presencia de autoanticuerpos contra la envoltura y la periplaza en pacientes con PNP.

Las investigaciones posteriores en 2013 esbozaron los diversos tipos de ensayos que se podrían utilizar para determinar qué anticuerpos estaban implicados en la PNP.

La demostración de ciertos anticuerpos en el suero fue nombrada como la base para el diagnóstico de la PNP. Esta pieza etiquetó a la PNP como una “enfermedad multiorgánica caracterizada por anticuerpos contra plakins, desmogleins y la proteína α-macroglobulin-like-1 (A2ML1), en asociación con un neoplasma subyacente”.

Un estudio concluido en 2009, resumido en 2010, se centró en la extirpación quirúrgica del tumor asociado como medio para tratar la PNP. Mientras que 7/22 de los sujetos perecieron debido a la infección resultante de la incapacidad del cuerpo para curarse después de la cirugía, los otros 15 casos sobrevivieron. Este estudio esbozó la importancia de la detección temprana y el tratamiento rápido como de suma importancia en el tratamiento de la PNP[17].

En 2011, un estudio de caso de una mujer con úlceras en la parte posterior de la pierna informó que se le había diagnosticado PNP. Los tumores subyacentes son casi exclusivamente de linaje de células B. Sin embargo, también se ha postulado que las células T y CD56+ Natural Killer son efectores asociados del pénfigo paraneoplásico.

Este caso demostró la rara asociación entre el linfoma de células asesinas naturales y la PNP, lo que sugiere que las células asesinas naturales podrían estar involucradas en la patogénesis de la PNP.

El artículo advirtió a los médicos que estuvieran alerta ante la posibilidad de que el pénfigo paraneoplásico en los linfomas que no son de linaje de células B. Esto se sumó a la ya compleja y no completamente entendida patogénesis de la PNP.

Un estudio en 2013 describió la efectividad del recambio plasmático en pacientes con PNP con tumores benignos. La Universidad de Toronto ha estado trabajando para desarrollar una forma de tratamiento que mejore la calidad de vida general del paciente sin dejar de ser económicamente alcanzable.

Ellos creen que lo han logrado a través de dosis fijas de rituximab. Ha demostrado ser eficaz entre las enfermedades autoinmunes, pero aún no se ha definido el proceso de administración correcto para el tratamiento de la PNP. Los resultados del estudio demostraron diferentes niveles de remisión.

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