Síndrome De Legius: Síntomas, Genética, Tratamiento, Prevención

El síndrome de Legius se caracteriza por múltiples máculas café con leche sin neurofibromas u otras manifestaciones tumorales de neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Las manifestaciones clínicas adicionales reportadas comúnmente incluyen pecas intertriginosas, lipomas, macrocefalia y problemas de aprendizaje / TDAH / retrasos en el desarrollo.

El conocimiento actual de la historia natural del síndrome de Legius se basa en las manifestaciones clínicas de menos de 200 individuos con un diagnóstico confirmado molecularmente; es probable que ocurra una mejor delineación de las manifestaciones clínicas y la historia natural del síndrome de Legius a medida que se identifiquen más individuos afectados.

También te puede gustar leer: Tinea Barbae: Características, Causas, Tratamiento, Prevención

Asesoramiento genético

• El síndrome de Legius se hereda de manera autosómica dominante. Cada hijo de una persona con la enfermedad tiene un 50% de probabilidades de heredar la variante patógena.
• Aunque se solicita con poca frecuencia, el diagnóstico prenatal para embarazos de alto riesgo es posible si se ha identificado la variante patógena de SPRED1 en un miembro de la familia afectado.
• La asesoría genética es el proceso de proporcionar a los individuos y a las familias información sobre la naturaleza, la herencia y las implicaciones de los trastornos genéticos para ayudarles a tomar decisiones médicas y personales informadas.
• La evaluación del riesgo genético y el uso de los antecedentes familiares y las pruebas genéticas para aclarar el estado genético de los miembros de la familia.

Diagnóstico- prueba

• El diagnóstico del síndrome de Legius es difícil de hacer sólo por razones clínicas.
• La detección de una variante patógena en SPRED1, el único gen que se sabe que está asociado con el síndrome de Legius, es necesaria para confirmar el diagnóstico.

Hallazgos Sugerentes

El diagnóstico del síndrome de Legius debe sospecharse en una persona que:

• Tiene displasia pigmentaria consistente en máculas de café con leche, con o sin pecas intertriginosas.
• Carece de las manifestaciones diagnósticas clínicas no pigmentarias de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) (por ejemplo, nódulos de Lisch, neurofibromas, glioma del nervio óptico, displasia del ala esfenoidea, displasia ósea prolongada).
• Tiene un padre con múltiples máculas de café con leche pero ninguna otra característica de NF1.

Establecimiento del diagnóstico

• El diagnóstico del síndrome de Legius se establece en un probando con la identificación de una variante patógena heterocigótica en SPRED1.
• Primero se realiza un análisis de secuencia de SPRED1, seguido de un análisis de borrado/duplicación si no se encuentra ninguna variante patógena.
• Uso de un panel multigenético que incluye SPRED1 y otros genes de interés.

La evaluación de los pros y contras de las pruebas moleculares requiere la consideración de las circunstancias únicas de cada individuo, incluyendo pero no limitado  lo siguiente:

Hallazgos clínicos e historia familiar

Edad de la persona

Diferencias en el tratamiento clínico recomendado cuando el diagnóstico del síndrome de NF1 o Legius se establece con certeza versus cuando el diagnóstico de ninguno de los dos se puede establecer con confianza.

• Carga psicológica de un diagnóstico o falta de diagnóstico
• Costos de las pruebas y la vigilancia
• Características clínicas
• Descripción clínica

Síntomas del síndrome de legius

La historia natural del síndrome se basa en las manifestaciones clínicas de unas pocas series de individuos con variantes patógenas de SPRED1 y sus familias extendidas. Es probable que ocurra una mejor delineación de las manifestaciones clínicas y la historia natural del síndrome a medida que se identifiquen y den seguimiento prospectivo a los individuos más afectados.

Cabe destacar que el fenotipo del síndrome de Legius se basa en los informes de relativamente pocos individuos, en los que el enfoque principal se centró en los individuos con las manifestaciones pigmentarias superpuestas de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1).

Hallazgos cutáneos

• Casi invariablemente, los individuos con el síndrome de Legius se presentan con máculas de café con leche.
• En algunos casos, se presenta pecas en la región axilar/inguinal.
• Dos individuos (un varón de 60 años de edad y un niño de 2 años de edad), cada uno con una presunta variante patógena de SPRED1, han sido reportados sin café con máculas o pecas.
• La falta de manifestaciones pigmentarias en el niño de dos años fue posiblemente el resultado de su corta edad.
• El número de máculas de café con leche aumenta con la edad en la infancia, de forma similar a lo que se observa en NF1.

Macrocefalia

• Se ha observado macrocefalia absoluta o relativa en niños y adultos con Legius.
• Sin embargo, la frecuencia de la macrocefalia varió en diferentes informes: el perímetro cefálico estaba en o por encima del percentil 97 en aproximadamente el 40% de los individuos de una cohorte, pero por encima del percentil 95 sólo en uno de 18 individuos de otra cohorte.

Estatura

• La estatura baja absoluta no se ha notado con frecuencia en la mayoría de las series.
• No se han publicado tablas de crecimiento para el síndrome.
• Los problemas de desarrollo y neurocomportamiento se observan en individuos con el padecimiento, pero en muchos casos faltan descripciones detalladas.
• Un centro de estudios reportaron tres individuos que tenían hiperactividad y dos que tenían déficit de atención.
• De los seis individuos con anormalidades en el desarrollo descritas todos tenían retrasos en el habla y/o en el lenguaje como el principal o único retraso y problemas de aprendizaje.

Tipos

El fenotipo cognitivo

• Es probablemente más leve que el observado en la NF1.
• Un estudio de 15 individuos con la enfermedad realizado por mostró un coeficiente intelectual de menor rendimiento en niños con el síndrome en comparación con los miembros no afectados de su familia, aunque el coeficiente intelectual a gran escala no difirió.

Imágenes cerebrales

• Dos individuos tenían lesiones hiperintensas T2 en la imagenología cerebral; por lo tanto, la presencia de tales lesiones no puede ser usada para diferenciar entre Legius y NF.

Anomalías vasculares

• Se ha informado de un pequeño número de anomalías vasculares, pero las descripciones son incompletas y diferentes en cada caso.
• Las anormalidades vasculares fueron catalogadas como “hemangioma tuberoso”, “hemangioma inguinal”, “gran anomalía venosa temporal derecha en el cerebro” y “anomalía vascular en la parte inferior izquierda de la pierna”.
• Se necesitan datos adicionales para determinar si estas anomalías vasculares reportadas son tumores o malformaciones, y si hay un aumento de anomalías vasculares durante la manifestación de la enfermedad..
• Correlaciones genotipo-fenotipo

Evaluación de Familiares en Riesgo

Utilizando pruebas de genética molecular para la variante patógena SPRED1 que se encuentra en la probanda, es apropiado evaluar a los parientes en riesgo (por ejemplo, padres, hermanos menores y mayores de una probanda) con máculas de café con leche para identificar lo antes posible a aquellos que podrían beneficiarse de la institución del tratamiento y de las medidas preventivas.

Ver Asesoramiento genético para temas relacionados con las pruebas de parientes en riesgo con fines de asesoramiento genético.

Terapias en Investigación

Busque en ClinicalTrials.gov para acceder a información sobre estudios clínicos para una amplia gama de enfermedades y afecciones. Nota: es posible que no haya estudios clínicos para este trastorno. Ir a:

Modo de herencia

• El síndrome se hereda de manera autosómica dominante.
• Riesgo para los miembros de la familia
• Padres de un probando
• Muchas personas diagnosticadas con el síndrome de Legius tienen un padre o madre afectada.
• Un probando con el síndrome de Legius puede tener el trastorno como resultado de una variante patógena de novo.
• Debido a que la mayoría de los casos simples (es decir, una sola ocurrencia en una familia) no han sido evaluados lo suficiente para determinar si la variante patógena ocurrió de novo, la proporción de la patología, causada por las variantes patógenas de novo no está bien dilucidada.
• Los antecedentes familiares de algunas personas a las que se les diagnosticó el síndrome de Legius pueden parecer negativos debido a la incapacidad para reconocer el trastorno en los miembros de la familia, la muerte temprana de los padres antes de la aparición de los síntomas o la aparición tardía de la enfermedad en el padre afectado.
• Por lo tanto, una historia familiar aparentemente negativa no puede ser confirmada a menos que un genetista clínico y las pruebas de genética molecular SPRED1 hayan sido realizadas en los padres del probando.

Si el progenitor es el individuo en el que ocurrió la variante patógena por primera vez, puede tener mosaicismo somático para la variante patógena y puede estar ligeramente o mínimamente afectado, aunque esto no se ha reportado hasta la fecha.

Tratamiento de las manifestaciones

• Consideración de modificación del comportamiento y/o terapia farmacológica para aquellos con TDA/H; terapia física, del habla y ocupacional para aquellos con retrasos en el desarrollo identificados; planes educativos individualizados para aquellos con trastornos del aprendizaje.

Vigilancia

• Pruebas de detección de rutina para retrasos en el desarrollo y problemas de comportamiento y aprendizaje.

Otros Tratamientos a considerar

• Consideración de la modificación de la conducta o del tratamiento farmacológico adyuvante para las personas con TDA/H
• Terapias adyuvantes como fisioterapia, terapia del habla y ocupacional para individuos con retrasos en el desarrollo identificados
• Planes de educación individualizados para los trastornos del aprendizaje y cuestiones de rendimiento escolar

Prevención de complicaciones secundarias

• La evaluación del desarrollo y las evaluaciones neuropsiquiatrías apropiadas para la edad podrían dar lugar a la iniciación de terapias para prevenir las complicaciones del desarrollo y del comportamiento.
• Considerar la evaluación periódica por parte de un genetista clínico para discutir las manifestaciones asociadas con los trastornos de la vía Ras/MAPK que eventualmente podrían estar asociados con el síndrome.
• Es apropiado realizar exámenes de rutina para detectar retrasos en el desarrollo y problemas de comportamiento y aprendizaje.
• Aunque se han reportado anormalidades vasculares en unos pocos individuos con el Legius, no se ha reportado hipertensión.
• Sin embargo, dada la prevalencia de anormalidades vasculares e hipertensión en la NF1, parecería apropiado tener un control regular de la presión arterial en cada visita al médico.

Planificación familiar

• El momento óptimo para determinar el riesgo genético y discutir la disponibilidad de pruebas prenatales es antes del embarazo.
• Es apropiado ofrecer asesoría genética (incluyendo la discusión de los riesgos potenciales para la descendencia y las opciones reproductivas) a los adultos jóvenes que están afectados o en riesgo.
• El banco de ADN es el almacenamiento de ADN (normalmente extraído de los glóbulos blancos) para su posible uso futuro.
• Debido a que es probable que la metodología de pruebas y nuestra comprensión de los genes, las variantes alélicas y las enfermedades mejoren en el futuro, se debe considerar la posibilidad de almacenar el ADN de los individuos afectados.